Le sommeil module l'hématopoïèse et protège contre l'athéroscléros

Le sommeil module l'hématopoïèse et protège contre l'athéroscléros

février 22, 2019 0 Par admin

Abstrait

Le sommeil fait partie intégrante de la vie 1 . Bien qu’un sommeil insuffisant ou perturbé augmente le risque de pathologies multiples, y compris une maladie cardiovasculaire 2 , nous en savons peu sur les mécanismes cellulaires et moléculaires par lesquels le sommeil maintient la santé cardiovasculaire. Nous rapportons ici que le sommeil régule l’hématopoïèse et protège contre l’athérosclérose chez la souris. Nous montrons que les souris soumises à dormir la fragmentation produisent plus élevés monocytes Ly-6C, développent des lésions athérosclérotiques plus grandes et produisent moins hypocrétine un stimulatrice et la promotion de réveil neuropeptide dans l’hypothalamus latéral. L’hypocrétine contrôle la myélopoïèse en limitant la production de CSF1 par les pré-neutrophiles exprimant les récepteurs de l’hypocrétine dans la moelle osseuse. Alors que les souris hypocrétines nulles et hématopoïétiques développent une monocytose et une athérosclérose accélérée, les souris fragmentées de sommeil présentant un déficit hématopoïétique en CSF1 ou une supplémentation en hypocrétine ont réduit le nombre de monocytes en circulation et de lésions plus petites et athérosclérotiques. Ensemble, ces résultats identifient un axe neuro-immunitaire qui relie le sommeil à l’hématopoïèse et à l’athérosclérose.

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Références

  1. 1.

    Hublin, C., Partinen, M., Koskenvuo, M. et Kaprio, J. Sommeil et mortalité: étude de suivi sur 22 ans basée sur la population. Dormez 30 , 1245-1253 (2007).

  2. 2

    Cappuccio, FP, Cooper, D., D’Elia, L., Strazzullo, P. et Miller, MA La durée du sommeil prédit les résultats cardiovasculaires: examen systématique et méta-analyse d’études prospectives. EUR. Coeur j . 32 , 1484-1492 (2011).

  3. 3

    Hafner, M., Stepanek, M., Taylor, J., Troxel, WM et van Stolk, C. Pourquoi le sommeil est important – Les coûts économiques d’un sommeil insuffisant: une analyse comparative transnationale. Santé Rand Q. 6 , 11 (2017).

  4. 4

    Ford, ES, Cunningham, TJ et Croft, JB Tendances de la durée de sommeil autodéclarée chez les adultes américains de 1985 à 2012. Sleep 38 , 829–832 (2015).

  5. 5

    Cappuccio, FP et al. Méta-analyse de la durée du sommeil et de l’obésité chez les enfants et les adultes. Sleep 31 , 619–626 (2008).

  6. 6

    Shan, Z. et al. Durée du sommeil et risque de diabète de type 2: une méta-analyse d’études prospectives. Diabetes Care 38 , 529–537 (2015).

  7. 7.

    Blask, DE Mélatonine, troubles du sommeil et risque de cancer. Sommeil Med. Rev. 13 , 257 à 264 (2009).

  8. 8

    Carreras, A. et al. La fragmentation chronique du sommeil induit un dysfonctionnement endothélial et des modifications vasculaires structurelles chez la souris. Sleep 37 , 1817-1824 (2014).

  9. 9

    Swirski, FK & Nahrendorf, M. Comportement des leucocytes dans l’athérosclérose, l’infarctus du myocarde et l’insuffisance cardiaque. Science 339 , 161–166 (2013).

  10. dix.

    Scheiermann, C. et al. Les nerfs adrénergiques régissent le recrutement des leucocytes circadiens dans les tissus. Immunity 37 , 290-301 (2012).

  11. 11

    Lui, W. et al. L’expression circadienne des facteurs migratoires établit des signatures spécifiques à la lignée qui guident l’orientation des sous-ensembles de leucocytes vers les tissus. Immunity 49 , 1175-1190 (2018).

  12. 12

    J. Lasselin, JU Rehman, T. Akerstedt, M. Lekander et J. Axelsson. Effet de la restriction du sommeil à long terme et du sommeil réparateur sur les rythmes diurnes des sous-populations de globules blancs. Comportement du cerveau. Immun . 47 , 93–99 (2015).

  13. 13

    Geovanini, GR et al .; Association entre l’apnée obstructive du sommeil et les facteurs de risque cardiovasculaires: variation en fonction de l’âge, du sexe et de la race. L’étude multi-ethnique de l’athérosclérose. Ann. Un m. Thorac. Soc . 15 , 970–977 (2018).

  14. 14

    Heidt, T. et al. Le stress variable chronique active les cellules souches hématopoïétiques. Nat. Med . 20 , 754–758 (2014).

  15. 15

    Li, X., Marchant, NJ et Shaham, Y. Rôles opposés de cotransmission de dynorphine et d’hypocrétine sur la récompense et la motivation. Proc. Natl Acad. Sci. USA 111 , 5765-5766 (2014).

  16. 16

    Fu, LY, Acuna-Goycolea, C. & van den Pol, AN Le neuropeptide Y inhibe les neurones hypocrétine / orexine par de multiples mécanismes présynaptiques et postsynaptiques: dépression tonique du système d’excitation hypothalamique. J. Neurosci . 24 , 8741 à 8751 (2004).

  17. 17

    Scammell, TE, Arrigoni, E. & Lipton, JO Circuits neuraux de veille et de sommeil. Neuron 93 , 747–765 (2017).

  18. 18

    Latorre, D. et al. Les cellules T chez les patients atteints de narcolepsie ciblent les auto-antigènes des neurones à hypocrétine. Nature 562 , 63–68 (2018).

  19. 19

    Hartmann, FJ et al. Une analyse monocellulaire haute dimension révèle la signature immunitaire de la narcolepsie. J. Exp. Med . 213 , 2621–2633 (2016).

  20. 20

    Ibrahim, NE et al. les concentrations circulantes d’orexine A prédisent le remodelage du myocarde ventriculaire gauche. Confiture. Coll. Cardiol . 68 , 2238-22240 (2016).

  21. 21

    Perez, MV et al. La génomique des systèmes identifie un rôle clé pour le récepteur 2 de l’hypocrétine / orexine dans l’insuffisance cardiaque humaine. Confiture. Coll. Cardiol . 66 , 2522-2533 (2015).

  22. 22

    Adam, JA et al. Diminution des taux plasmatiques d’orexine-A chez les personnes obèses. Int. J. Obes. Relat. Metab. Désordre . 26 , 274 à 276 (2002).

  23. 23

    Ohayon, MM La narcolepsie est compliquée par de nombreuses comorbidités médicales et psychiatriques: une comparaison avec la population en général. Sommeil Med . 14 , 488–492 (2013).

  24. 24

    Mochizuki, T. et al. Instabilité comportementale chez les souris KO-out d’Orexin. J. Neurosci . 24 , 6291 à 6300 (2004).

  25. 25

    Sellayah, D., Bharaj, P. et Sikder, D. Orexin sont nécessaires au développement, à la différenciation et à la fonction des tissus adipeux bruns. Cell Metab . 14 , 478–490 (2011).

  26. 26.

    Aspelund, A. et al. Système vasculaire lymphatique dural qui draine le liquide interstitiel du cerveau et les macromolécules. J. Exp. Med . 212 , 991–999 (2015).

  27. 27

    Louveau, A. et al. Caractéristiques structurelles et fonctionnelles des vaisseaux lymphatiques du système nerveux central. Nature 523 , 337–341 (2015).

  28. 28

    Evrard, M. et al. L’analyse du développement des neutrophiles de la moelle osseuse révèle des populations spécialisées dans l’expansion, le trafic et les fonctions effectrices. Immunity 48 , 364–379 (2018).

  29. 29

    Li, S., Franken, P. et Vassalli, A. Modifications bidirectionnelles et dépendantes du contexte de l’activité cérébrale oscillante thêta et gamma chez des souris 1-KO du récepteur de l’hypocrétine / orexine spécifiques des cellules noradrénergiques. Sci. Rep . 8 , 15474 (2018).

  30. 30

    Mossadegh-Keller, N. et al. M-CSF indique le destin de la lignée myéloïde dans des cellules souches hématopoïétiques simples. Nature 497 , 239–243 (2013).

  31. 31.

    Chemelli, RM et al. Narcolepsie chez des souris knock-out d’orexin: génétique moléculaire de la régulation du sommeil. Cell 98 , 437-451 (1999).

  32. 32

    Vassalli, A., Li, S. et Tafti, M. Commentaire sur «Anticorps contre la réaction croisée des nucléoprotéines de la grippe avec le récepteur 2 de l’hypocrétine humaine». Sci. Trad. Med . 7 , 314le2 (2015).

  33. 33

    Mignone, JL, V. Kukekov, Chiang, AS, Steindler, D. et Enikolopov, G. Cellules souches et progénitrices neurales chez des souris transgéniques Nestin-GFP. J. Comp. Neurol . 469 , 311-324 (2004).

  34. 34

    Méndez-Ferrer, S. et al. Les cellules souches mésenchymateuses et hématopoïétiques forment une niche unique pour la moelle osseuse. Nature 466 , 829 à 834 (2010).

  35. 35

    DeFalco, J. et al. Cartographie assistée par virus des entrées neurales dans un centre d’alimentation de l’hypothalamus. Science 291 , 2608-2613 (2001).

  36. 36

    Ding, L., Saunders, TL, Enikolopov, G. & Morrison, SJ. Les cellules endothéliales et périvasculaires maintiennent les cellules souches hématopoïétiques. Nature 481 , 457–462 (2012).

  37. 37

    Bilic-Curcic, I. et al. Visualisation des niveaux de différenciation des ostéoblastes par une stratégie de promoteur bicolore – GFP: collagène de type I – GFPcyan et osteocalcin – GFPtpz. Genesis 43 , 87–98 (2005).

  38. 38

    Swirski, FK et al. Identification des monocytes réservoirs spléniques et leur déploiement dans les sites inflammatoires. Science 325 , 612–616 (2009).

  39. 39

    Robbins, CS et al. La prolifération locale domine l’accumulation de macrophages lésionnels dans l’athérosclérose. Nat. Med . 19 , 1166-1172 (2013).

  40. 40

    Anzai, A. et al. Le myocarde infarctué sollicite le GM-CSF pour la surproduction néfaste de leucocytes inflammatoires. J. Exp. Med . 214 , 3293 à 3310 (2017).

  41. 41

    Da Mesquita, S. et al. Aspects fonctionnels des lymphatiques méningés dans le vieillissement et la maladie d’Alzheimer. Nature 560 , 185-191 (2018).

  42. 42

    Ono, T., Kanbayashi, T., Yoshizawa, K., Nishino, S. et Shimizu, T. Mesure du liquide céphalo-rachidien orexine-A (hypocrétine-1) par dosage immuno-absorbant lié à une enzyme: comparaison avec le dosage radioimmunologique. Clinique de psychiatrie Neurosci . 72 , 849 à 850 (2018).

  43. 43

    Refinetti, R., Lissen, GC & Halberg, F. Procédures d’analyse numérique des rythmes circadiens. Biol. Rhythm Res . 38 , 275 à 325 (2007).

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Remerciements

Ce travail a été financé en partie par les subventions des NIH: R35 HL135752, R01 HL128264, P01 HL131478, un prix de chercheur établi de l’American Heart Association, et le chercheur Patricia and Scott Eston MGH (à FKS); Subvention du NIH R35 HL139598 (à MN); Bourses du Fonds national suisse de la recherche scientifique 31003A_125323 et 31003A_144282 (à l’avril); une bourse postdoctorale des IRSC et une bourse postdoctorale Banting (au MSC); le programme de doctorat Cell Communication en santé et maladies (CCHD) financé par le Fonds scientifique autrichien (au MGK); une bourse postdoctorale du Conseil suédois de la recherche (à l’intention de SR); une bourse postdoctorale de l’American Heart Association (à SH); une bourse postdoctorale de la Fondation pour la recherche médicale (à CV); la Fondation allemande de recherche (DFG; 331536185 au nom de FK et 398190272 au titre de WCP); et une bourse d’études Boehringer-Ingelheim-Fonds MD (à LH). Nous remercions A. Lichtman d’avoir fourni l’adénovirus PCSK9, D. Scadden d’avoir fourni des souris rapporteurs sur cellules stromales et K. Joyes d’avoir édité le manuscrit.

Informations sur le réviseur

Nature remercie le PS Frenette, V. Papayannopoulos, A. R. Tall et A. Yamanaka pour leur contribution à l’examen par les pairs de ce travail.

Informations sur l’auteur

Les affiliations

  1. Centre de biologie des systèmes, hôpital général du Massachusetts et école de médecine de Harvard, Boston, MA, États-Unis

    • Cameron S. McAlpine
    • , Máté G. Kiss
    • Sara Rattik
    • , Shun He
    • Colin Valet
    • , Atsushi Anzai
    • Christopher T. Chan
    • , John E. Mindur
    • Florian Kahles
    • Wolfram C. Poller
    • Vanessa Frodermann
    • Ashley M. Fenn
    • , Annemijn F. Gregory
    • , Lennard Halle
    • , Yoshiko Iwamoto
    • Friedrich F. Hoyer
    • Matthias Nahrendorf
    • & Filip K. Swirski
  2. Département de médecine de laboratoire, Université de médecine de Vienne, Vienne, Autriche

    • Máté G. Kiss
    • & Christoph J. Binder
  3. Centre de recherche en médecine moléculaire CeMM de l’Académie autrichienne des sciences, Vienne, Autriche

    • Máté G. Kiss
    • & Christoph J. Binder
  4. Département de physiologie, Faculté de biologie et de médecine, Université de Lausanne, Lausanne, Suisse

    • Anne Vassalli
    • Et Mehdi Tafti
  5. Division cardiovasculaire, Département de médecine, Hôpital Brigham and Women’s, Boston, MA, États-Unis

    • Peter Libby
  6. Département de neurologie, Centre médical Beth Israel Deaconess, Boston, Massachusetts, États-Unis

    • Thomas E. Scammell
  7. Département de radiologie, Massachusetts General Hospital et Harvard Medical School, Boston, MA, États-Unis.

    • Matthias Nahrendorf
    • & Filip K. Swirski

Auteurs

  1. Recherche de Cameron S. McAlpine en:

  2. Rechercher Máté G. Kiss en:

  3. Recherche Sara Rattik en:

  4. Recherche de Shun He dans:

  5. Recherche Anne Vassalli en:

  6. Recherchez Colin Valet en:

  7. Recherchez Atsushi Anzai en:

  8. Recherche de Christopher T. Chan en:

  9. Rechercher John E. Mindur en:

  10. Rechercher Florian Kahles en:

  11. Recherche de Wolfram C. Poller en:

  12. Recherche de Vanessa Frodermann en:

  13. Recherchez Ashley M. Fenn dans:

  14. Recherchez Annemijn F. Gregory dans:

  15. Recherchez Lennard Halle en:

  16. Recherchez Yoshiko Iwamoto dans:

  17. Recherchez Friedrich F. Hoyer dans:

  18. Recherchez Christoph J. Binder en:

  19. Recherche de Peter Libby en:

  20. Recherchez Mehdi Tafti dans:

  21. Recherchez Thomas E. Scammell dans:

  22. Rechercher Matthias Nahrendorf en:

  23. Recherchez Filip K. Swirski dans:

Contributions

CSM a conçu le projet, conçu et réalisé des expériences, analysé et interprété des données, réalisé les figures et rédigé le manuscrit; MGK a conçu et réalisé des expériences, analysé et interprété des données; SR, SH, AV, AA, CV, CTC, JEM, FK, WCP, VF, AMF, AFG, LH, YI et FFH ont effectué des expériences; AV, CJB, PL, MT, TES et MN ont fourni une contribution intellectuelle et ont révisé le manuscrit; Matériel fourni par AV, MT et TES; FKS a conçu le projet, conçu les expériences, interprété les données et rédigé le manuscrit.

Intérêts concurrents

Les auteurs ne déclarent aucun conflit d’intérêts.

auteur correspondant

Correspondance à Filip K. Swirski .

Chiffres et tableaux de données étendus

  1. Données étendues Fig. 1 Effets de la fragmentation du sommeil sur les paramètres métaboliques et cellulaires.

    a , image d’une cage de fragmentation du sommeil. b , poids corporel ( n = 10 par groupe). c , cholestérol plasmatique à ZT3 ( n = 5 par groupe). d , glucose plasmatique à ZT3 ( n = 5 par groupe). e , Test de tolérance au glucose (GTT) débutant à ZT3 (période de lumière) et ZT12 (période de noirceur) ( n = 4 par groupe). Les souris fh , Apoe / ont été placées dans des chambres de fragmentation du sommeil où la barre de balayage fonctionnait pendant la période sombre (ZT12–0), lorsque les souris étaient normalement éveillées. Les souris témoins ont été maintenues dans des chambres de fragmentation du sommeil avec une barre de balayage stationnaire. f , évaluation de l’athérosclérose et de la zone lésée ( n = 5 par groupe). g , Évaluation des monocytes et des neutrophiles sanguins élevés en Ly-6C ( n = 5 par groupe). h , Évaluation des cellules LSK et de la prolifération de la moelle osseuse ( n = 5 par groupe). i , Prolifération des macrophages aortiques chez les souris Apoe / et Apoe / SF après 16 semaines de fragmentation du sommeil chez ZT3 et ZT14 ( n = 5 souris Apoe / ; n = 4 souris Apoe / SF). j , Quantification des cellules B, des cellules T CD4 et des cellules T CD8 dans le sang de souris Apoe – / – et Apoe – / – SF à ZT3 ( n = 10 souris Apoe / ; pour les cellules T B et CD4, n = 6 souris Apoe / SF et pour les cellules T CD8, n = 7 souris Apoe / SF). k , Quantification des cellules B, des cellules T CD4 et des cellules T CD8 dans la rate de souris Apoe – / – et Apoe – / – SF à ZT3 ( n = 10 souris Apoe / ; n = 7 Apoe / Souris SF). 1 , Quantification des cellules B dans la moelle osseuse de souris Apoe – / – et Apoe – / – SF chez ZT3 ( n = 10 souris Apoe – / – ; n = 7 souris Apoe / SF). Les données sont moyennes ± sem

  2. Données étendues Fig. 2 Sommeil et migration circadienne des leucocytes.

    ad , Quantification des monocytes et neutrophiles élevés de Ly-6C au niveau de ZT3 et ZT14 dans la rate ( a ), la moelle osseuse ( b ), le poumon ( c ) et le foie ( d ) de Apoe – / – souris et Apoe – / – souris après 16 semaines de fragmentation du sommeil. La taille des groupes est indiquée dans la figure. Les données sont moyennes ± sem, * P P

  3. Données étendues Fig. 3 Hématopoïèse et hématopoïèse extramédullaire médiées par le sommeil.

    a , stratégie de synchronisation et quantification des cellules progénitrices hématopoïétiques en ZT3 dans la moelle osseuse ( n = 10 souris Apoe – / – , sauf pour les GMP, n = 11 souris; n = 10 souris Apoe / SF, sauf MPP3 et MPP4, n = 9 souris). LtHSCs, cellules souches hématopoïétiques à long terme; StHSC, cellules souches hématopoïétiques à court terme. b , Stratégie de synchronisation et quantification des cellules progénitrices hématopoïétiques au niveau de la rate chez ZT3 ( n = 9 souris Apoe – / – , sauf CMP, n = 10 souris; n = 9 souris Apoe – / – SF). Des souris sauvages de type c , C57BL / 6, nourries avec un régime alimentaire régulier, ont été soumises à une fragmentation du sommeil pendant 16 semaines, après quoi les monocytes, cellules neutrophiles et cellules LSK de Ly-6C ont été quantifiés à ZT3 ( n = 8 souris de type sauvage, à l’exception de n = 9 souris pour les monocytes élevés de la rate Ly-6C, n = 5 souris pour les neutrophiles de la moelle osseuse, n = 10 souris pour les cellules LSK de la moelle osseuse, n = 4 souris SF de type sauvage, sauf n = 9 souris pour les cellules LSK de la moelle osseuse ). Les données sont la moyenne ± sem, * P P P U de Mann – Whitney à deux queues.

  4. Données étendues Fig. 4 La fragmentation du sommeil ne modifie pas la structure osseuse et ne dépend pas du microbiome.

    a, b, analyse μCT de trabécules (a) et de la structure de l’ os cortical (b) de l’ apoE – / – souris et Apoe – / – souris après 16 semaines de fragmentation du sommeil. Le volume osseux fracti(BV / TV), densité minérale osseuse (DMO), nombre trabéculaire (Tb.N), épaisseur trabéculaire (Tb.Th), indice de modèle structural (SMI), densité minérale du tissu cortical (Ct.MD), aire corticale ( Ct.Ar), la surface totale (T.Ar), l’épaisseur corticale (Ct.Th) et la porosité corticale (Ct.Porosité) ont été analysées ( n i> = 9 par groupe). c b>, d b>, analyse de la leucocytose dans SF ( c b>) et Hcrt i> – / – i> sup> ( d b>) souris à ZT3 après avoir reçu un cocktail d’antibiotiques dans de l’eau de boisson pendant 4 semaines ( n i> = 3 par groupe). Les données sont la moyenne ± sem, * P i> P i> P i> U i> -tests Whitney. P> li>

  5. Extended Data Fig. 5 La fragmentation du sommeil n’active pas le système nerveux sympathique périphérique mais a des effets sur la transcription du gène hypothalamique et la consommation de nourriture. h3>

    a b>, Niveaux plasmatiques de corticostérone chez les souris Apoe i> – / – i> sup> et les Apoe i> – / – i> sup> souris après 16 semaines de fragmentation du sommeil à ZT3 et ZT14 ( n i> = 4 souris par groupe, sauf n i> = 5 Apoe i> – / – i> sup> souris à ZT3). b b>, pression artérielle systolique et diastolique à ZT3 ( n i> = 4 souris par groupe). c b>, Analyse immunohistochimique et quantification de la coloration de la tyrosine hydroxylaze (TH) dans la moelle osseuse de Apoe i> – / – i> sup> souris, Apoe i> – / – i> sup> souris SF et Apoe i> – / – i > sup> souris soumises à un stress variable chronique pendant 3 semaines ( n i> = 4 Apoe i> – / – i> sup> souris; n i> = 4 Apoe i> – / – i> sup> souris SF; n i> = 3 Apoe i> – / – i> sup> souris stressées). d b>, Quantification sur ZT3 des monocytes et neutrophiles sanguins Ly-6C high sup>, cellules LSK de la moelle osseuse et prolifération dans Apoe i> – / – i> sup> souris et souris Apoe i> – / – i> sup> après antagonisme du récepteur β3 pendant 4 semaines ( n i> = 3 souris Apoe i> – / – i> sup> traitées avec le β3 bloquant; n i> = 4 Apoe i> – / – i> sup> souris SF traitées avec le β3-bloquant). e b>, Quantification du temps dans la zone extérieure lors d’un test en champ libre ( n i> = 9 Apoe i> – / – i > sup> souris; n i> = 8 Apoe i> – / – i> sup> souris SF). f b>, Quantification du temps passé dans la boîte à lumière lors du test de la boîte à lumière-sombre ( n i> = 6 par groupe). g b>, Quantification du temps dans le nouveau bras lors du test du labyrinthe en Y ( n i> = 8 Apoe i> – / – i> sup> souris; n i> = 5 souris Apoe i> – / – i> sup>)). h b>, Analyse de l’expression des neuropeptides dans l’hypothalamus en ZT3 ( n i> = 5 Apoe i> – / – i> sup> souris, sauf n i> = 6 pour Pmch i>, Tph2 i>, Gad1 i> et Npy n i> = 5 Apoe i> – / – i> sup> souris SF, sauf n i > = 4 pour Npy i>). i b>, expression du récepteur neuropeptidique dans l’hypothalamus en ZT3 ( n i> = 6 Apoe i> – / – i> souris, sauf Hcrtr1 i>, n i> = 10 souris; n i> = 5 Apoe i> – / – i> sup> souris SF, sauf les Hcrtr2 i>, n i> = 6 souris). j b>, Expression du gène circadien dans l’hypothalamus en ZT3 et ZT14 ( n i> = 3 Apoe i> – / – i > sup> souris; n i> = 4 souris Apoe i> – / – i> sup>)). k b>, Consommation alimentaire de souris au cours de la fragmentation du sommeil ( n i> = 4 Apoe i> – / – i> sup> souris à ZT3, sauf les souris n i> = 6 Apoe i> – / – i> sup> sur HFD pendant 16 semaines à ZT3; n i> = 4 Apoe i> – / – i> sup> souris SF à ZT3, sauf n i> = 6 Apoe i> – / – i> sup> souris SF sur HFD pendant 16 semaines à ZT3; n i> = 5 Apoe i> – / – i> sup> souris à ZT14, sauf n i> = 4 Apoe i> – / – i> sup> souris sur HFD pendant 10 semaines à ZT14 et n i> = 6 Apoe i> – / – i> sup> souris sur HFD pendant 16 semaines à ZT14; n i> = 5 Apoe i> – / – i> i> sup> souris SF à ZT14, sauf les n i> = 4 souris Apoe i> – / – i> sup> sur HFD pendant 10 semaines à ZT14 et n i> = 6 Apoe i> – / – i> sup> sur HFD pendant 16 semaines à ZT14). Les données correspondent à la moyenne ± 1 m, * P i> P i> U i> à deux queues. ns, non significatif. p> li>

  6. Extended Data Fig. 6 Expression hypothalamique de l’hypocrétine et de la dynorphine. h3>

    a b>, Expression hypothalamique de l’hypocrétine et quantification du sang Ly-6C élevé sup > monocytes et neutrophiles chez les souris Apoe i> – / – i> sup> après 6, 8 et 12 semaines de fragmentation du sommeil (pour Hcrt i >, n i> = 4 souris Apoe i> – / – i> sup>, sauf que n i> = 5 pour les souris Apoe i> – / – i> sup> après 12 semaines; pour les Hcrt i>, n i> = 4 Apoe i> – / – i> sup> souris SF; pour les cellules sanguines à 6 semaines, n i> = 5 souris par groupe; n i> = 4 souris par groupe pour les globules sanguins à 8 semaines; n i> = 9 souris par groupe pour les cellules sanguines à 12 semaines. b b>, Sections de l’hypothalamus colorées pour la dynorphine et l’hypocrétine. c b>, Quantification des cellules sup> de la dynorphine hypothalamique par champ de vision de forte puissance ( n i> = 5 Apoe i> – / – i> sup> souris; n i> = 4 Apoe i> – / – i> souris sup> SF, de deux expériences indépendantes). d b>, e b>, expression de l’ARNm de la dynorphine ( Pdny i>) dans l’hypothalamus de souris SF ( d b>; n i> = 6 Apoe i> – / – i> sup> souris; n i> = 5 Apoe i> – / – i> sup> souris SF) et Hcrt i> – / – i> sup> souris ( e b>; n i> = 4 souris de type sauvage; n i> = 5 Hcrt i> – / – i> sup> souris). f b>, coloration au TUNEL de sections hypothalamiques de Apoe i> – / – i> sup> et Apoe i> – / – i> sup> souris SF (représentant quatre réplicats biologiques) accompagnées d’un contrôle positif du myocarde coloré au TUNEL un jour après l’infarctus du myocarde (MI) ( n i> = 1). g b> – i b>, les souris Apoe i> – / – i> sup> ont été fragmentées en sommeil pendant 16 ans semaines alors permis de récupérer et de dormir normalement pendant 10 semaines. Les souris témoins ont dormi normalement pendant 26 semaines. g b>, Analyse de l’expression de l’hypocrétine hypothalamique ( n i> = 5 Apoe i> – / – i> sup> souris; n i> = 4 souris Apoe i> – / – i> sup>). h b>, Blood Ly-6C monocytes et neutrophiles élevés sup> ( n i> = 5 souris par groupe). i b>, Quantification des cellules LSK de la moelle osseuse et prolifération des cellules LSK ( n i> = 5 souris par groupe). Les données sont la moyenne ± sem, * P i> P i> U à deux extrémités. p> li>