L'analyse du génome de l'insomnie chez 1 331 010 personnes identifie de nouveaux locus à risque et de nouvelles voies fonctionnelles

L'analyse du génome de l'insomnie chez 1 331 010 personnes identifie de nouveaux locus à risque et de nouvelles voies fonctionnelles

mars 2, 2019 0 Par admin

Abstrait

L’insomnie est le deuxième trouble mental le plus répandu, sans traitement suffisant. Malgré une héritabilité importante, la compréhension des gènes associés et des voies neurobiologiques reste limitée. Ici, nous utilisons un grand échantillon d’association génétique ( n = 1 331 010) pour détecter de nouveaux locus et mieux comprendre les voies, les types de tissus et de cellules impliqués dans les plaintes d’insomnie. Nous identifions 202 locus impliquant 956 gènes par locus de position, expression quantitatifs et cartographie de la chromatine. La méta-analyse explique 2,6% de la variance. Nous montrons des enrichissements en jeux de gènes pour la partie axonale des neurones, des tissus corticaux et sous-corticaux et des types de cellules spécifiques, notamment les neurones striataux, hypothalamiques et claustrum. Nous avons trouvé des corrélations génétiques considérables avec les traits psychiatriques et la durée du sommeil, ainsi que des corrélations modestes avec d’autres traits liés au sommeil. La randomisation mendélienne a permis d’identifier les effets causals de l’insomnie sur la dépression, le diabète et les maladies cardiovasculaires, ainsi que les effets protecteurs du niveau d’instruction et du volume intracrânien. Nos résultats mettent en évidence les zones cérébrales et les types de cellules clés impliqués dans l’insomnie et fournissent de nouvelles cibles thérapeutiques.

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Disponibilité des données

Les données analysées dans la présente étude ont été fournies en partie par la UK Biobank Study ( www.ukbiobank.ac.uk ), reçue sous la demande no. 16406. Notre politique est de mettre à la disposition du public des statistiques résumées (sumstats) sur l’ensemble du génome. Les Sumstats du GWAS réalisé peuvent être téléchargés à partir du laboratoire de génétique complexe Trait du CNCR à l’ adresse https://ctg.cncr.nl/ ; voir aussi https://ctg.cncr.nl/software/summary_statistics . Notez que nos sumstats méta-analytiques disponibles gratuitement (insomnie et maturité) représentent des résultats à l’exclusion de l’échantillon 23andMe. Il s’agit d’une clause non négociable dans l’accord de transfert de données 23andMe, destinée à protéger la vie privée des participants à la recherche 23andMe. Pour recréer pleinement nos résultats méta-analytiques concernant l’insomnie et la matinée: (1) obtenez les sommaires de l’insomnie et de la matinée de 23andMe; (2) effectuer une méta-analyse de nos sumstats avec les sumstats 23andMe. Les données des participants 23andMe sont partagées conformément aux normes de la communauté développées pour la protection contre les atteintes à la vie privée. Actuellement, ces normes permettent le partage de statistiques récapitulatives pour au plus 10 000 SNP. L’ensemble complet de statistiques récapitulatives peut être mis à la disposition des enquêteurs qualifiés qui concluent un accord avec 23andMe qui protège la confidentialité des participants. Les enquêteurs intéressés sont invités à contacter dataset-request@23andme.com pour plus d’informations.

Information additionnelle

Note de l’éditeur: Springer Nature reste neutre en ce qui concerne les revendications juridictionnelles dans les cartes publiées et les affiliations institutionnelles.

Références

  1. 1.

    Wittchen, HU et al. La taille et la charge des troubles mentaux et autres troubles du cerveau en Europe 2010. Eur. Neuropsychopharmacol. 21 , 655 à 679 (2011).

  2. 2

    Morin, CM et al. Trouble de l’insomnie. Nat. Rev. Dis. Primers 1 , 15026 (2015).

  3. 3

    Manuel diagnostique et statistique des troubles mentaux (DSM-5), 5e édition (American Psychiatric Association Publishing, Washington, DC, 2013).

    • 4

      Morphy, H., KM Dunn, M. Lewis, Boardman, HF & Croft, PR. Épidémiologie de l’insomnie: une étude longitudinale menée au Royaume-Uni. Sleep 30 , 274-280 (2007).

    • 5

      Lind, MJ, Aggen, SH, Kirkpatrick, RM, Kendler, KS et Amstadter, Alb. Une étude longitudinale jumelée des symptômes d’insomnie chez l’adulte. Sleep 38 , 1423-1430 (2015).

    • 6

      Hammerschlag, AR et al. L’analyse d’association pangénomique des plaintes d’insomnie identifie les gènes de risque et le chevauchement génétique avec les traits psychiatriques et métaboliques. Nat. Genet. 49 , 1584-1592 (2017).

    • 7.

      Lane, JM et al. Les analyses d’association pangénomique des traits de perturbation du sommeil identifient de nouveaux locus et mettent en évidence une génétique partagée avec des traits neuropsychiatriques et métaboliques. Nat. Genet. 49 , 274-281 (2017).

    • 8

      Schormair, B. et al. Identification de nouveaux locus à risque pour le syndrome des jambes sans repos dans des études d’association pangénomique chez des individus d’origine européenne: une méta-analyse. Lancet Neurol. 16 , 898–907 (2017).

    • 9

      Sudlow, C. et al. Biobanque du Royaume-Uni: une ressource en accès libre permettant d’identifier les causes d’un large éventail de maladies complexes d’âge moyen et avancé. PLoS Med. 12 , e1001779 (2015).

    • dix.

      Eriksson, N. et al. Des études sur le Web, axées sur les participants, donnent de nouvelles associations génétiques pour des traits communs. PLoS Genet. 6 , e1000993 (2010).

    • 11

      Tung, JY et al. Reproduction efficace de plus de 180 associations génétiques avec des données médicales autodéclarées. PLoS ONE 6 , e23473 (2011).

    • 12

      Benjamins, JS et al. Hétérogénéité de l’insomnie: caractéristiques à prendre en compte pour le sous-typage multivarié piloté par les données. Sommeil Med. Rev. 36 , 71–81 (2017).

    • 13

      Paparrigopoulos, T. et al. L’insomnie et ses corrélats dans un échantillon représentatif de la population grecque. BMC Public Health 10 , 531 (2010).

    • 14

      Cho, YW et al. Épidémiologie de l’insomnie chez les adultes coréens: prévalence et facteurs associés. J. Clin. Neurol. 5 , 20-23 (2009).

    • 15

      Zhang, B. & Wing, Y.-K. Différences entre les sexes dans l’insomnie: une méta-analyse. Sleep 29 , 85–93 (2006).

    • 16

      Willer, CJ, Li, Y. et Abecasis, GR METAL: méta-analyse rapide et efficace d’analyses d’associations à l’échelle du génome. Bioinformatics 26 , 2190-2191 (2010).

    • 17

      Bulik-Sullivan, BK et al. La régression du LD Score fait la distinction entre confusion et polygénicité dans les études d’association pangénomique. Nat. Genet. 47 , 291 à 295 (2015).

    • 18

      Watanabe, K., Taskesen, E., van Bochoven, A. et Posthuma, D. Cartographie fonctionnelle et annotation des associations génétiques avec FUMA. Nat. Commun. 8 , 1826 (2017).

    • 19

      Ernst, J. & Kellis, M. ChromHMM: automatisation de la découverte et de la caractérisation des états de la chromatine. Nat. Methods 9 , 215-216 (2012).

    • 20

      Sniekers, S. et al. La méta-analyse d’association pangénomique de 78 308 individus identifie de nouveaux locus et gènes influençant l’intelligence humaine. Nat. Genet. 49 , 1107-1112 (2017).

    • 21

      Kircher, M. et al. Un cadre général pour estimer la pathogénicité relative des variants génétiques humains. Nat. Genet. 46 , 310-315 (2014).

    • 22

      Laramie, JM et al. Les polymorphismes proches de EXOC4 et LRGUK sur le chromosome 7q32 sont associés au diabète de type 2 et à la glycémie à jeun; Étude sur le cœur de la famille du NHLBI. BMC Med. Genet. 9 , 46 (2008).

    • 23

      Butler, MG, Rafi, SK et Manzardo, AM Représentation sous forme d’idéogrammes chromosomiques à haute résolution des gènes actuellement reconnus des troubles du spectre autistique. Int. J. Mol. Sci. 16 , 6464 à 6495 (2015).

    • 24

      de Leeuw, CA, Mooij, JM, Heskes, T. et Posthuma, D. MAGMA: analyse généralisée du jeu de gènes des données de GWAS. PLoS Comput. Biol. 11 , e1004219 (2015).

    • 25

      Kripke, DF et al. Variantes génétiques associées aux troubles du sommeil. Sommeil Med. 16 : 217-224 (2015).

    • 26.

      Stefansson, H. et al. Un facteur de risque génétique pour les mouvements périodiques des membres pendant le sommeil. N. Engl. J. Med. 357 , 639–647 (2007).

    • 27

      Janik, P., Berdyński, M., Safranow, K. & Żekanowski, C. Le polymorphisme du gène BTBD9 chez des patients polonais atteints du syndrome de Gilles de la Tourette. Acta Neurobiol Exp (Wars) 74 , 218–226 (2014).

    • 28

      Freeman, A. et al. Fragmentation du sommeil et agitation motrice dans un modèle Drosophila du syndrome des jambes sans repos. Curr. Biol. 22 , 1142-1148 (2012).

    • 29

      DeAndrade, MP et al. Agitation motrice, troubles du sommeil, altérations thermiques sensorielles et taux sériques de fer élevés chez les souris mutantes Btbd9. Fredonner. Mol. Genet. 21 , 3984-3992 (2012).

    • 30

      DeAndrade, MP et al. Potentialisation à long terme améliorée de l’hippocampe et mémoire de peur chez la souris mutante Btbd9. PLoS ONE 7 , e35518 (2012).

    • 31.

      Suzuki, A., Sinton, CM, Greene, RW et Yanagisawa, M. Dissociation comportementale et biochimique des besoins en éveil et en sommeil homéostatique influencés par l’expérience antérieure d’éveil chez la souris. Proc. Natl Acad. Sci. USA 110 , 10288-10293 (2013).

    • 32

      Liberzon, A. et al. La collection de gènes caractéristiques de la base de données de signatures moléculaires (MSigDB). Cell Syst. 1 , 417–425 (2015).

    • 33

      Ardlie, KG et al. Analyse pilote du génotype-expression tissulaire (GTEx): régulation génique multi-tissus chez l’homme. Science 348 , 648–660 (2015).

    • 34

      Toffoli, M. et al. Variantes génétiques SNCA 3′UTR chez les patients atteints de la maladie de Parkinson et du trouble du comportement du sommeil paradoxal. Neurol. Sci. 38 , 1233-1240 (2017).

    • 35

      Edwards, TL et al. Une étude d’association pangénomique confirme les SNP dans les régions SNCA et MAPT en tant que facteurs de risque communs de la maladie de Parkinson. Ann. Fredonner. Genet. 74 , 97-109 (2010).

    • 36

      McDowell, KA, Shin, D., Roos, KP et Chesselet, M.-F. Dysfonctionnement du sommeil et altérations de l’EEG chez la souris surexprimant l’alpha-synucléine. J. Parkinsons Dis. 4 , 531-539 (2014).

    • 37

      Colombo, MA et al. Réveillez les signatures électroencéphalographiques spatiospectrales à haute densité de l’insomnie. Sommeil 39 , 1015-1027 (2016).

    • 38

      Harris, MA et al. La base de données et la ressource informatique Gene Ontology (GO). Nucleic Acids Res. 32 , D258 à D261 (2004).

    • 39

      Skene, NG et al. Identification génétique des types de cellules cérébrales sous-jacentes à la schizophrénie. Nat. Genet. 50 , 825 à 833 (2018).

      • 40

        Saper, CB, Scammell, TE et Lu, J. Régulation hypothalamique du sommeil et des rythmes circadiens. Nature 437 , 1257-1263 (2005).

      • 41

        Lane, JM et al. Une analyse d’association pangénomique identifie de nouveaux locus pour le chronotype chez 100 420 personnes de la biobanque britannique. Nat. Commun. 7 , 10889 (2016).

      • 42

        Hu, Y. et al. La GWAS de 89 283 personnes identifie des variantes génétiques associées à l’autodéclaration du matin. Nat. Commun. 7 , 10448 (2016).

      • 43

        Jones, SE et al. Des analyses d’association pangénomique chez 128 266 personnes identifient de nouveaux locus de maturité et de durée de sommeil. PLoS Genet. 12 , e1006125 (2016).

      • 44

        Zhu, Z. et al. Associations causales entre les facteurs de risque et les maladies courantes déduites des données récapitulatives GWAS. Nat. Commun. 9 , 224 (2018).

      • 45

        Vetrivelan, R., Qiu, M.-H., Chang, C. et Lu, J. Rôle des noyaux gris centraux dans la régulation veille-sommeil: circuits neuronaux et signification clinique. De face. Neuroanat. 4 , 145 (2010).

      • 46

        Lazarus, M., Huang, Z.-L., Lu, J., Urade, Y. & Chen, J.-F. Comment les noyaux gris centraux régulent-ils le comportement veille-sommeil? Tendances Neurosci. 35 , 723–732 (2012).

      • 47

        Swardfager, W., Rosenblat, JD, Benlamri, M. et McIntyre, RS. Cartographie de l’inflammation sur l’humeur: médiateurs inflammatoires de l’anhédonie. Neurosci. Biobehav. Rev. 64 , 148–166 (2016).

      • 48.

        Wilson, CJ & Groves, PM Schémas de déclenchement spontanés de neurones épineux identifiés dans le néostriatum de rat. Brain Res. 220 , 67-80 (1981).

      • 49

        Qiu, M., R. Vetrivelan, Fuller, PM et Lu, J. Contrôle du comportement veille-sommeil et de l’activation corticale par les ganglions de la base. EUR. J. Neurosci. 31 , 499–507 (2010).

      • 50

        Wassing, R. et al. La dissolution lente de la détresse émotionnelle contribue à l’hyperexcitation. Proc. Natl Acad. Sci. USA 113 , 2538-2543 (2016).

      • 51.

        Feige, B. et al. insomnie – peut-être un rêve? Résultats d’une étude NREM / REM sur le réveil du sommeil chez de bons dormeurs et des patients souffrant d’insomnie. Sleep 41 , 10.1093 / sleep / zsy032 (2018).

        • 52.

          Krystal, AD, Edinger, JD, Wohlgemuth, WK & Marsh, GR NREM sommeil corrélations spectrales en fréquence EEG des troubles du sommeil dans les sous-types d’insomnie primaire. Sleep 25 , 630–640 (2002).

        • 53

          Johann, AF et al. L’insomnie avec une courte durée de sommeil objective est associée à une insomnie plus longue dans la cohorte d’insomnie de Fribourg par rapport à l’insomnie avec une durée de sommeil normale, mais pas avec l’hypertension. PLoS ONE 12 , e0180339 (2017).

        • 54

          Stoffers, D. et al. Le caudé: un nœud clé du déséquilibre insomniaque du réseau neuronal? Cerveau 137 , 610–620 (2014).

        • 55.

          Altena, E. et al. Hypoactivation préfrontal et récupération en cas d’insomnie. Sleep 31 , 1271-1276 (2008).

        • 56.

          Dai, X.-J. et al. Activité spontanée cérébrale régionale intrinsèque altérée et qualité du sommeil subjective chez les patients atteints d’insomnie primaire chronique: étude IRMf à l’état de repos. Neuropsychiatre. Dis. Traiter. 10 , 2163-2175 (2014).

        • 57

          Nagel, M. et al. La méta-analyse d’études d’association pangénomique sur le neuroticisme chez 449 484 personnes identifie de nouveaux locus et voies génétiques. Nat. Genet. 50 , 920–927 (2018).

        • 58.

          Mathur, BN Le claustrum en revue. De face. Syst. Neurosci. 8 , 48 (2014).

        • 59

          Wei, Y. et al. Je surveille de près mon cœur: augmentation de l’interoception dans l’insomnie. Sleep 39 , 2113-2124 (2016).

        • 60.

          Renouard, L. et al. Le noyau supramammillaire et le claustrum activent le cortex pendant le sommeil paradoxal. Sci. Adv. 1 , e1400177 (2015).

        • 61.

          Hawrylycz, M. et al. Signatures génétiques canoniques du cerveau humain adulte. Nat. Neurosci. 18 , 1832-1844 (2015).

        • 62

          Liberzon, A. et al. Base de données de signatures moléculaires (MSigDB) 3.0. Bioinformatics 27 , 1739-1740 (2011).

        • 63.

          de Leeuw, CA, Neale, BM, Heskes, T. et Posthuma, D. Propriétés statistiques de l’analyse des ensembles de gènes. Nat. Rev. Genet. 17 , 353 à 364 (2016).

        • 64.

          Finucane, HK et al. Partitionnement de l’héritabilité par annotation fonctionnelle à l’aide de statistiques de synthèse d’association pangénomique. Nat. Genet. 47 , 1228-1235 (2015).

        • 65.

          Wang, K., Li, M. & Hakonarson, H. ANNOVAR: annotation fonctionnelle de variants génétiques à partir de données de séquençage à haut débit. Nucleic Acids Res. 38 , e164 (2010).

        • 66.

          Westra, H.-J. et al. Identification systématique des eQTL trans comme facteurs présumés d’associations de maladies connues. Nat. Genet. 45 , 1238-1243 (2013).

        • 67.

          Kundaje, A. et al. Analyse intégrative de 111 épigénomes humains de référence. Nature 518 , 317-330 (2015).

        • 68.

          Zhernakova, DV et al. Identification des locus de caractères quantitatifs d’expression dépendants du contexte dans le sang total. Nat. Genet. 49 , 139-145 (2017).

        • 69

          Schmitt, AD et al. Un recueil de cartes de contact de la chromatine révèle des régions spatialement actives dans le génome humain. Cell Rep. 17 , 2042-2059 (2016).

        • 70.

          MacArthur, J. et al. Le nouveau catalogue NHGRI-EBI des études d’association pangénomiques publiées (catalogue GWAS). Nucleic Acids Res. 45 , D896 à D901 (2017).

        • 71.

          Vilhjálmsson, BJ et al. La modélisation du déséquilibre de liaison augmente la précision des scores de risque polygéniques. Un m. J. Hum. Genet. 97 , 576-592 (2015).

        • 72.

          Euesden, J., Lewis, CM et O’Reilly, PR PRice: logiciel Polygenic Risk Score. Bioinformatics 31 , 1466-1468 (2015).

        Télécharger des références

        Remerciements

        Ce travail a été financé par l’Organisation néerlandaise pour la recherche scientifique (NWO Brain and Cognition 433-09-228, NWO MagW VIDI 452-12-014, NWO VICI 435-13-005 et 453-07-001 et NWO 645-000 -003). PRJ a été financé par la Fondation Sophia pour la recherche scientifique (S14-27), EJWVS par le Conseil européen de la recherche (numéro de subvention ERC-ADG-2014-671084 INSOMNIA) et JB par le Fonds national suisse de la recherche scientifique (subvention P2GEP3_165049). NGS a été soutenu par le Wellcome Trust (subvention n ° 108726 / Z / 15 / Z). JHL a été financé par le Conseil suédois de la recherche (Vetenskapsrådet, prix n ° 2014-3863), la Fondation suédoise du cerveau (Hjärnfonden) et le Wellcome Trust (subvention n ° 108726 / Z / 15 / Z). Des analyses ont été effectuées sur le Genetic Cluster Computer, financé par le NWO (480-05-003), par l’Université VU d’Amsterdam et par la Dutch Brain Foundation, et hébergé par les services nationaux de calcul et de mise en réseau néerlandais, SurfSARA . Cette recherche a été réalisée à l’aide de la UK Biobank Resource (demande n ° 16406). Nous remercions la UK Biobank et les participants à la recherche 23andMe ainsi que leurs employés d’avoir rendu ce travail possible.

        Informations sur l’auteur

        Notes de l’auteur

        1. Ces auteurs ont également contribué: Eus JW Van Someren, Danielle Posthuma

        2. Une liste des membres et des affiliations apparaît à la fin du document.

        Les affiliations

        1. Département de génétique des traits complexes, Centre de neurogénomique et de recherche cognitive, Amsterdam Neuroscience, Université libre d’Amsterdam, Amsterdam, Pays-Bas

          • Philip R. Jansen
          • Kyoko Watanabe
          • , Sven Stringer
          • Anke R. Hammerschlag
          • Christiaan A. de Leeuw
          • , Mats Nagel
          • Jeanne E. Savage
          • Sophie van der Sluis
          • , Tinca JC Polderman
          • & Danielle Posthuma
        2. Département de psychiatrie des enfants et des adolescents, Centre médical universitaire Erasmus, Rotterdam, Pays-Bas

          • Philip R. Jansen
          • Henning Tiemeier
          • & Tonya White
        3. Laboratoire de neurobiologie moléculaire, Département de biochimie médicale et de biophysique, Karolinska Institutet, Stockholm, Suède

          • Nathan Skene
          • Ana B. Muñoz-Manchado
          • & Jens Hjerling-Leffler
        4. UCL Institute of Neurology, Queen Square, Londres, Royaume-Uni

          • Nathan Skene li>
          • et Patrick F. Sullivan li> ul> li>
          • Département d’épidémiologie médicale et de biostatistique, Karolinska Institutet, Stockholm, Suède