Une étude montre qu'un médicament expérimental peut favoriser la croissance osseuse chez les enfants atteints de nanism

Une étude montre qu'un médicament expérimental peut favoriser la croissance osseuse chez les enfants atteints de nanism

juillet 1, 2019 0 Par admin

Des chercheurs de Johns Hopkins Medicine, de l’Institut de recherche sur les enfants Murdoch en Australie et de sept autres établissements médicaux rapportent qu’un médicament expérimental appelé vosoritide, qui interfère avec certaines protéines bloquant la croissance des os, a permis d’augmenter le taux de croissance annuel moyen dans une étude portant sur 35 enfants. et les adolescents atteints d’achondroplasie, une forme de nanisme. L’augmentation moyenne de la taille des patients jusqu’à environ 6 centimètres (2,4 pouces) par an est proche du taux de croissance des enfants de taille moyenne, et les effets indésirables du médicament ont été généralement légers, selon les chercheurs.

Les résultats de cette étude de quatre ans sont résumés en ligne le 18 juin dans le New England Journal of Medicine .

« Une augmentation du taux de croissance annuel à elle seule peut avoir un effet positif sur la qualité de vie de certains patients. Pour d’autres patients, maintenant et à l’avenir, nous espérons que la croissance osseuse modifiée dans tout le corps pourrait atténuer des problèmes tels que l’apnée du sommeil. neurologiques, des jambes et du dos et d’améliorer leur qualité de vie « , a déclaré Julie Hoover-Fong, MD, Ph.D. , professeur agrégé et directeur du Centre Greenberg pour les dysplasies squelettiques à l’Institut de médecine génétique Johns Hopkins McKusick-Nathans. « À l’heure actuelle, les résultats de l’étude montrent un impact sur la croissance, et cet effet est maintenu, au moins près de quatre ans dans cet essai. Le bénéfice potentiel à long terme prendra plus de temps à être observé. »

L’achondroplasie, bien qu’elle soit rare, est la forme de nanisme la plus répandue dans le monde. Elle touche environ 1 personne sur 15 000 à 40 000 naissances vivantes. La maladie est causée par des mutations d’un gène appelé FGFR3, qui entraînent une production excessive de protéines ralentissant la croissance des os. Le trouble est caractérisé par une petite taille disproportionnée avec des membres raccourcis, un torse de taille normale et une tête élargie.

Environ 20% des personnes atteintes d’achondroplasie héritent des mutations, ce qui signifie que la plupart des enfants qui naissent avec elle ont des parents de taille moyenne. Les personnes atteintes d’achondroplasie sont susceptibles de développer une apnée du sommeil, des otites chroniques, des problèmes neurologiques, une sténose de la colonne vertébrale et des jambes arquées, nécessitant fréquemment des traitements chirurgicaux pour soulager la douleur et d’autres symptômes.

« Environ la moitié de ces enfants auront besoin d’une opération de la colonne vertébrale ou d’une autre opération, ce qui peut signifier une longue période d’absence de l’école, car l’enfant se rétablit et se réhabilite après l’opération, ce qui peut affecter d’importants liens sociaux », déclare Ravi Savarirayan, MBBS, MD Généticien et chef de groupe de la biologie du squelette et des maladies à l’Institut de recherche sur les enfants de Murdoch.

Il n’y a pas de traitement capable d’inverser l’achondroplasie ou de traiter le coupable génétique lui-même. Cependant, l’hormone de croissance a été approuvée au Japon pour traiter la maladie et est parfois utilisée ailleurs que sur l’étiquette, mais elle n’est pas considérée comme très efficace pour l’achondroplasie.

Le vosoritide est une version synthétique d’une protéine présente chez l’homme appelée peptide natriurétique de type C. Il est conçu pour se lier à un récepteur spécifique à la surface des chondrocytes, un type de cellule cartilagineuse présent dans les plaques de croissance des os. Une fois jointe, la connexion vosoritide-récepteur envoie un signal à l’intérieur du fibroblaste pour interrompre le flux de facteurs de croissance négatifs déclenchés par la mutation du gène FGFR3.

« Il s’agit de la première option thérapeutique qui cible la cause moléculaire de la maladie », a déclaré Hoover-Fong.

Pour l’étude actuellement rapportée, menée entre janvier 2014 et juillet 2018, les enquêteurs ont recruté 35 enfants âgés de 5 à 14 ans et les ont suivis pendant une période médiane de 42 mois. Il y avait 19 filles et 16 garçons, dont deux hispaniques, sept asiatiques et deux afro-américains.

Pour s’inscrire à l’étude, les participants avaient déjà été suivis pendant six mois afin de déterminer leur taux de croissance de base. Ensuite, pendant six mois, les participants ont reçu une injection quotidienne de vosoritide à travers la peau à des doses allant de 2,5 à 30 microgrammes / kilogramme. Au cours de l’étude de quatre ans, deux participants ont arrêté l’essai en raison d’anxiété liée à des injections quotidiennes. L’un d’entre eux a quitté l’essai parce que ses plaques de croissance se sont fermées et un autre s’est retiré pour des raisons inconnues. Une cinquième a été retirée lorsque des médecins ont découvert, au cours d’une électrocardiographie de routine, qu’un participant était atteint du syndrome de Wolff-Parkinson-White, une affection des circuits électriques des muscles cardiaques qui provoque un rythme cardiaque rapide.

Au bout de six mois, 30 participants ont choisi de continuer à prendre votre vosoritide. Les participants qui avaient précédemment reçu les doses les plus faibles du médicament ont reçu des doses supérieures, jusqu’à 15 microgrammes / kg, tandis que les autres participants ont continué à recevoir leurs doses initiales de 15 et 30 microgrammes / kg. L’un des 30 patients s’est retiré de l’étude pour subir une intervention chirurgicale d’allongement du membre.

Dans l’ensemble, les chercheurs ont constaté qu’en moyenne, le taux de croissance annuel des enfants était passé de moins de 4 centimètres par an à un peu moins de 6 centimètres par an. « Ils ont augmenté de près de 2 centimètres de plus, en moyenne, par an, et ce taux est proche de la croissance annuelle des personnes de taille moyenne », a déclaré Hoover-Fong.

L’équipe de recherche a également constaté que l’augmentation du taux de croissance avait duré près de quatre ans. Selon Hoover-Fong, tous les autres participants à l’étude recevront du vosoritide jusqu’à ce qu’ils atteignent leur taille adulte finale ou qu’ils choisissent de se retirer de l’étude. Elle dit que la dose idéale de vosoritide semble être de 15 microgrammes / kilogramme, les participants ayant reçu 30 microgrammes / kilogramme n’ayant pas gagné de vitesse de croissance supérieure à celle des 15.

Les 35 participants à l’étude ont tous présenté au moins un effet secondaire, considéré comme léger et réversible, notamment une douleur au point d’injection, un gonflement, des maux de tête, une toux et une fièvre légère. Un enfant a été admis dans un hôpital pour y subir une intervention chirurgicale visant à enlever ses amygdales et ses végétations adénoïdes, ce qui est courant en achondroplasie pour traiter l’apnée du sommeil, et un autre avait des amygdales grossies. Un enfant avait un kyste congénital au cou et un autre un kyste rempli de liquide dans la moelle épinière.

« De manière importante, aucun des enfants n’a eu de réaction anaphylactique au médicament et aucun n’a développé de problème d’hypotension artérielle nécessitant une intervention médicale, ce qui était une préoccupation pour ce type de médicament », a déclaré Hoover-Fong.

Certains participants étaient opposés aux bâtons d’aiguille, mais cela est devenu moins problématique au fur et à mesure de la progression de l’étude, dit-elle.

Des essais cliniques sont en cours sur le vésoritide, notamment une étude randomisée, à double insu et contrôlée par placebo, menée auprès de plus de 100 enfants et adolescents atteints d’achondroplasie dans le monde. Il devrait prendre fin en 2019 et une étude mondiale sur ce médicament chez 70 enfants de moins de 5 ans est en cours.

Au moins quatre autres médicaments expérimentaux ciblant différents récepteurs ou voies de croissance osseuses moléculaires sont actuellement testés chez des enfants et des adolescents atteints d’achondroplasie à Johns Hopkins et ailleurs.

Le coût de vosoritide n’a pas été déterminé.

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Hoover-Fong dirige le centre de Greenberg pour les dysplasies squelettiques, l’un des plus importants programmes cliniques pour les personnes atteintes de nanisme et d’autres dysplasies squelettiques. Elle dirige ce qui semble être la plus grande étude d’histoire naturelle réalisée auprès de 1 400 personnes atteintes d’achondroplasie.

Le financement et le médicament pour l’étude décrite dans cette publication ont été fournis par BioMarin Pharmaceutical, Inc. Hoover-Fong est également un consultant rémunéré et un conférencier pour BioMarin. Cet arrangement a été examiné et approuvé par l’Université Johns Hopkins conformément à ses politiques en matière de conflit d’intérêts.

Les chercheurs qui ont contribué à l’étude incluent Melita Irving, MB, BS, MD de l’Hôpital Evelina Children’s de Londres; Carlos Bacino, MD, et Bret Bostwick, MD, du Baylor College of Medicine; Joel Charrow, MD, de l’hôpital pour enfants Ann et Robert H. Lurie de Chicago; Valerie Cormier-Daire, MD, Ph.D., et Kim Hanh Le Quan Sang, Ph.D., de l’Université Paris Descartes-Sorbonne à Paris; Patricia Dickson, MD, UCLA; Paul Harmatz, MD, de l’UCSF; John Phillips, MD, et Natalie Owen, MSN, du centre médical de l’Université Vanderbilt et Anu Cherukuri, Ph.D., Kala Jayaram, MD, George S. Jeha, MD, Kevin Larimore, Ph.D., Ming Liang Chan, Ph. .D., Alice Huntsman Labed, Ph.D., et Jonathan Day, MB, BS, Ph.D., de BioMarin Pharmaceutical Inc.

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